高血压动物模型不同制备方法
日期:2025-06-24
来源:华腾生物

高血压是全世界公认的导致心脑血管疾病及过早死亡的主要原因。即使临床上采用各种降血压药物进行干预及治疗,但是高血压的患病率仍然居高不下,尤其在一些低收入及中收入水平国家。为探究疾病发生的原因、机制、治疗及转归,研究者们需要建立与人类疾病特点贴合度高的动物模型。

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基因相关模型——自发性高血压动物模型

遗传性高血压模型可以模拟人类的遗传现像,其中以自发性高血压大鼠(SHR)最为常用。自发性高血压大鼠(spontaneous hypertension rat,SHR)血压水平一般>200mmHg(1mmHg=0.133kPa),初期并没有明确的病理性紊乱证据,后期出现高血压靶器官损害。国际上广泛使用的原发性高血压的动物模型是自发性高血压大鼠模型以及卒中易感型自发性高血压大鼠模型(SHRsp)。其中SHR与人类遗传因素、临床生理病理、并发症及血压升高过程相似度较高,在探究高血压发病机制及防治过程中起到重要的作用,是国际公认的研究高血压的动物模型首选。但其培育时间较长,价格也稍高。

 

基因相关模型——转基因动物模型

通过基因工程造成的高血压病动物模型可分为两种,即转基因动物模型以及基因敲除动物模型。转基因动物模型是将相关高血压基因整合原来的基因组,经过表达后造成高血压病模型,基因敲除动物模型是将相关高血压基因进行定向敲除后造成高血压病模型。

转基因小鼠同时含有大鼠或人类的血管紧张素原基因和肾素基因,含有人类基因的小鼠血压明显增高。转基因大鼠由SD大鼠培育而来,TGR(mREN2)27即为其中一种,是研究正常或低肾素型高血压的较好模型。另外,敲除血管紧张素转化酶或血管紧张素Ⅱ1型受体基因的小鼠血压降低,提示血管紧张素转化酶及血管紧张素II1型受体在高血压发病中有重要作用。光传感因子基因是应激性高血压的候选基因,其敲除后小鼠血压升高,同时伴有周围交感神经兴奋性的改变,提示其可能作为应激性高血压治疗的潜在靶点。此类模型具有适宜的对照组,在绵羊、奶牛、山羊等大动物研究中亦有所应用,适宜探究特定基因在高血压发病中的机制。

 

环境诱发型高血压动物模型

通过冷刺激、足底电刺激、噪声、慢性间歇性低氧环境、高盐高脂饮食、情绪激惹等一种或联合刺激对大鼠进行诱导造模。以上方法为高血压发生机制探究提供可行的手段,但造模大鼠的血压升高不稳定,需进行长时间的刺激,并且一旦刺激源移除后血压会有不同程度的下降。

饮食性高血压动物模型:研究显示长期给予特殊 饮食可诱导动物产生高血压。在实验犬正常饮食中加 入牛油或猪油,喂食5~6周后血压明显增高,血浆 肾素活性及去甲肾上腺素浓度增加,伴有高血脂、高血糖、胰岛素抵抗等代谢综合征表现。喂养大鼠富含果糖的饮食亦能使血压升高,SNS、RAS激活及水钠潴留在这类模型中可能发挥一定作用。高盐饮食也可建立高血压动物模型,此类模型建模时间较长,血压升高程度有限,停止特殊饮食后,血压不能长期维持。

目前国内多采用不同饮食混合喂养以提高成模率,已有大动物(犬)的相关研究,其在代谢综合征方面有着广泛的应用前景。另外,低氧及寒冷环境亦可使实验动物血压升高。研究者通过周期性改变大鼠饲养舱中氧浓度建立慢性间歇低氧高血压动物模型。该模型中动物血压升高有低氧程度、低氧时间依赖性,伴有血管内皮功能障碍及结构改变,中枢交感调节位点直接作用增强。

 

手术诱发型

肾性高血压模型大鼠有一肾一夹法、两肾一夹法和双肾双夹法,肾切除法,腹主动脉不完全夹闭法。通过对单肾或双肾动脉、腹主动脉进行不完全性夹闭导致血流减少50%~70%,或通过部分切除肾组织(85%左右)后高钠喂食大鼠,导致其血压升高。相对于两肾一夹法模型大鼠而言,其他肾性高血压模型并发症较为严重且死亡率较高。

神经源性高血压病是由于中枢神经系统异常所 致的高血压病,属于难治性高血压病,临床中患者除血压升高外常伴有三叉神经痛、耳聋、耳鸣、面肌痉挛、舌咽神经痛等症状。有研究提出延髓左侧腹外侧 (rostral ventrolateral medulla, RVLM)的神经血管压迫或为神经源性高血压病,部分高血压病患者行微血管减压术可使血压恢复至正常水平。更有研究者发现,搏动性血管压迫RVLM, 迷走神经冲动减弱,交感神经兴奋性增强,表现为 RAAS 激活,血压升高。有实验报道,手术压迫杂种犬小脑后下动脉压向迷走、 舌咽神经亦可制得神经源性高血压病模型。此动物模型对于难治性高 血压病的治疗与预后观察有极大的意义,但适用范围较局限。

 

药物诱发型

醋酸去氧皮质酮(deoxycorticosteroneacetate,DOCA)模型大鼠,是在皮下注射DOCA的基础上用盐灌胃诱导的。由DOCA盐诱导的模型大鼠在中心动脉及外周动脉血压升高上基本同步,并且伴有动脉硬化及血管壁胶原沉积。此模型对于研究血管与高血压联系方面具有借鉴意义。

亚硝基左旋精氨酸甲酯(nitroLargininemethylester,L-NAME)大鼠模型是国际上公认的给予LNAME溶液灌胃诱导的高血压动物模型。研究发现,血管内皮功能异常是高血压的诱发因素之一,而一氧化氮(nitricoxide,NO)是促进内皮功能的一种活性物质,NO升高时血压下降,NO合成酶抑制剂LNAME通过抑制NO的生成达到升高血压的作用。此动物模型能使血压稳定升高,但也可能导致动物因体质量下降而死亡。

血管紧张素Ⅱ模型大鼠是在皮下埋置血管紧张素Ⅱ泵,通过激活肾素-血管紧张素系统来升高血压。血压升高与血管紧张素升高有密切关系,通过此模型可深入研究肾素-血管紧张素系统对高血压发病机制、靶器官(心脏、肾脏等)的防治作用。

辣椒辣素(capsaisin,CAP)大鼠模型,是通过损伤大鼠的感觉神经诱导的实验中较常用的盐敏感性高血压动物模型,计算大鼠的耐受剂量后进行皮下注射CAP,在操作时要注意防治感染、控制剂量和复温,以防大鼠死亡导致造模失败。

 

小结

在高血压病动物模型的发展及应用中,通过手术、生活方式、饮食习惯或药物等方法制得的动物模型并不能完全展现人类高血压病的所有疾病特征,这与基因,所选动物的生理、行为、生活环境相关,且人类高血压病的发病是多基因、多因素干预的结果。

 

参考文献

[1] 谢思维,黄哲女,刘芳,等. 高血压与颈性高血压动物模型研究进展[J]. 浙江中西医结合杂志,2022,32(6):582-585.

[2] 方震,杨雪,蔺晓源,等. 高血压病及其中医病证结合动物模型的研究进展[J]. 中医药学报,2021,49(10):94-97.

[3] 温欣,张琪. 高血压病实验动物模型的应用概况与评价[J]. 中国医药导报,2021,18(17):36-39. 

 

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